Sada kada znamo da je koronavirus globalna prijetnja koja ne poznaje granice, moramo biti spremni na sojeve koji će se pojaviti u budućnosti. Stoga, korištenje životinjskih modela za pronalaženje virusnih terapija i cjepiva postalo je prioritet za pobjedu u bitci.
Prije ove pandemije COVID-19, drugi sojevi koronavirusa već su nanijeli pustoš svijetu. Koronavirusi su bili uzrok (teški akutni respiratorni sindrom (SARS) u Aziji i respiratorni sindrom na Bliskom istoku (MERS). Oni su se prenijeli sa životinja na ljude, uzrokujući ozbiljne respiratorne bolesti, čija učinkovitost leži u brzom širenju i visokoj stopi smrtnosti.
U nastavku ćemo vam reći više o tim virusima i koji su životinjski modeli korišteni za SARS-CoV (koronavirus koji uzrokuje SARS) i MERS-CoV (koronavirus koji uzrokuje MERS), prema studiji objavljenoj u časopisu Priroda a proveli su ga Nacionalni instituti za zdravlje u Bethesdi, Maryland (SAD).
Koronavirus i idealan životinjski model
SARS-CoV i MERS-CoV pripadaju redu Nidovirales, obitelji Coronaviridae. Genetski materijal oba virusa je RNA i imaju lipidni omotač koji dolazi iz stanice koju inficiraju.
Ti virusi stupaju u interakciju i ulaze u stanice putem proteina zvanog spike protein (Spike), koji je bitan za nastanak infekcije. Ovaj se protein veže na receptorske domene SARS-CoV i MERS-CoV, koje su enzim ACE2 i protein DPP4.
Razvoj lijekova i cjepiva za te viruse izazov je zbog poteškoća u pronalaženju životinjskih modela koji reproduciraju bolest i daju dobre rezultate.
Idealan životinjski model za proučavanje mora zadovoljiti tri uvjeta nakon inokulacije virusom:
- Odraziti kliničke znakove.
- Virus se mora replicirati na odabranim životinjama.
- Predstaviti iste patologije kao i kod ljudi.
Ljudi zaraženi SARS-CoV i MERS-CoV imaju simptome poput groznica, mijalgija i poteškoće s disanjem, uključujući suhi kašalj i dispneju.
Životinjski modeli za SARS-CoV i MERS-CoV
Primati koji nisu ljudi
Anatomske, fiziološke i imunološke sličnosti primata u odnosu na ljude čine ih idealnim modelima za proučavanje patogeneze koronavirusa.
Makaki Rezus, makaki Cynomolgus i afrički zeleni majmuni uspješno su zaraženi SARS-CoV, pa je tako u svakoj vrsti zabilježen je barem jedan slučaj pneumonitisa.
Budući da korišteni primati nisu pripadali istoj podvrsti i da su korištene eksperimentalne metode bile različite, klinički znakovi, replikacija virusa i patologija bili su različiti za svaku vrstu. Disfunkcije jetre zabilježene su kod običnih marmozeta.
Makaki Rezus inficiran MERS-CoV pokazao je plućne infekcije koje su bile povezane s replikacijom virusa u pneumocitima bronhiola. Kod marmozeta simptomi su bili mnogo izraženiji.
Miševi
Korištenje miševa je povoljno zbog njihove male veličine i niske cijene. Osim toga, njima se s lakoćom može genetski manipulirati.
Kao i kod ljudi, dob miševa igra važnu ulogu u njihovoj osjetljivosti na bolest.
- Jednogodišnji miševi imali su ozbiljnije simptome od mladih, a također su razvili gubitak težine i dehidraciju.
- Virusne čestice otkrivene su u plućima osoba s intersticijskim pneumonitisom, popraćenim oštećenjem alveola.
- Budući da su mladi miševi bili bez simptoma, bili su sposobni zaraziti starije miševe.
- Dakle, oni su korišteni transgeni miševi koji eksprimiraju humani ACE2 receptor, koja je uzrokovala fatalnu infekciju SARS-CoV.
- Za razliku od SARS-CoV, miševi nisu prirodno osjetljivi na MERS-CoV infekciju jer se mišji DPP4 receptor razlikuje od ljudskog DPP4.
Stoga su stvoreni transgeni miševi s humanim proteinom DPP4, tako da su miševi pravilno replicirali virus i razvili tešku respiratornu infekciju koja je nekoliko dana kasnije dovela do njihove smrti. Konačno, skupljeno je virusno opterećenje u više organa i patološke promjene.
Hrčci
Zlatni sirijski hrčak izvrstan je model za SARS-CoV jer virus se razmnožava na visokim razinama u plućima, tako da su predstavili histopatološke promjene, poput intersticijske upale i pneumonitisa.
- Kako su na prvi pogled bile asimptomatske, proučavanje bolesti temeljilo se na upotrebi kotača za vježbanje za mjerenje tjelesne aktivnosti.
- Hrčci zaraženi SARS-CoV-om bili su manje aktivni nakon što su se zarazili.
- Osim toga, infekcija je izazvala odgovor antitijela koji je pružao zaštitu od budućih infekcija.
- Za MERS-CoV, infekcija je bila neuspješna kod hrčaka.
Tvorovi
Ove se životinje često koriste za proučavanje respiratornih virusnih infekcija. Ali ipak, S njima su dobiveni kontradiktorni rezultati.
Zečevi bi mogli biti drugi životinjski modeli
Istraživanja SARS-CoV i MERS-CoV pokazala su to upotreba jedne životinjske vrste ne djeluje na sve sojeve koronavirusa.
Sposobnost izazivanja infekcije, replikacije virusa i patologije ne ovisi samo o ekspresiji virusnog receptora, već i o vrsti i karakteristikama životinje.
Za SARS-CoV, razvoj životinjskih modela s domenom ACE2 receptora, koja se veže na šiljak proteina ovog virusa, očuvan je u različitim vrstama.
Što se tiče MERS-CoV, točkaste mutacije u proteinu DPP4 ograničavaju sposobnost proteina šiljaka da se veže za receptor domaćina. Tako životinjski modeli koronavirusa koji uzrokuje MERS su primati i deve (prirodni rezervoar).
Nedavna istraživanja pokazuju da postoji homologna sekvenca između zečjeg i ljudskog DPP4, zbog čega se istražuje kao idealan model za MERS-CoV.
